0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Содержание

Наследственный рак молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Наследственный рак молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Мутации генов BRCA1 и BRCA2

Мутации генов Мутации генов BRCA1 и BRCA2 Тестирование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в рамках программы «Совершенствование молекулярно-геической диагностики в Российской Федерации», выполняется у пациенток

Практическое руководство для врачей

Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» BRCA1/2 Практическое руководство для врачей Несомненный

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА В ОНКОЛОГИИ

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА В ОНКОЛОГИИ Е.Н. Имянитов НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Кафедра онкологии МАПО Кафедра медицинской генетики Педиатрической академии С.-Петербург МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА В ОНКОЛОГИИ

Наследственные опухолевые синдромы

Научно-практическая конференция «Рак молочной железы» 8 декабря 2020 года Москва Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика наследственных опухолей молочной железы к.м.н. Иванцов Александр

ОТЗЫВ ВЕДУЩЕЙ ОРГАНИЗАЦИИ

«УТВЕРЖДАЮ» Проректор по научной работе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени

Практическое руководство для врачей

Программа «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» BRCA1/2 Практическое руководство для врачей Несомненный

MOLECULAR BIOLOGICAL PECULIARITIES

Open Access Research Journal, www.pieb.cz ISSN: 1804-8884 (Print) Medical and Health Sciences Journal, MHSJ pp.26-30 MOLECULAR BIOLOGICAL PECULIARITIES OF TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ

Н. В. Лепкова 1, В. Н. Богатырев 2, К. П. Лактионов 2, Л. В. Мехеда 2, Л. М. Якупова 3 ДИАГНОСТИКА МЕТАХРОННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1

Н. В. Лепкова, В. Н. Богатырев, К. П. Лактионов, Л. В. Мехеда, Л. М. Якупова ДИАГНОСТИКА МЕТАХРОННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Кафедра онкологии, Российский государственный медицинский университет, Москва

Молекулярная классификация рака желудка

Молекулярная классификация рака желудка Демидова ИА Зав лаб молекулярной диагностики ГБУЗ «МГОБ 62 ДЗМ» Классификация спорадического рака желудка Крайне гетерогенное заболевание (как, впрочем, большинство

СТРАНИЦА ГЛАВНОГО ВРАЧА

СТРАНИЦА ГЛАВНОГО ВРАЧА Т. С. Дьяченко, В. В. Ивашева, Е. Д. Картамышева, Т. Р. Тибуа Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра общественного здоровья и здравоохранения СОВРЕМЕННЫЕ

В.В. СТРЕЖАК, Е.В. ЛУКАЧ

УДК 616.22-006-08 В.В. СТРЕЖАК, Е.В. ЛУКАЧ СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫ РАКОМ ГОРТАНИ ІІІ СТАДИИ (Т 3 N 0 M 0 ), ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫ В 2020 ГОДУ В УКРАИНЕ ДУ «Институт отоларингологии проф.

5.2. Выявление ГСК в продукте афереза.

5.2. Выявление ГСК в продукте афереза. Анализ данных проточной цитометрии по выявлению ГСК в продукте афереза был осуществлен аналогично работе с периферической кровью. Методической особенностью пробоподготовки

Сборник материалов конференции 368

Д. С. Ковшар, А. В. Василевская ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНИ И ОСОБЕННОСТИ ТРОФОЛОГИЧЕКОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ. Сборник материалов конференции 368 Научный

НИКОЛАЕВ КИРИЛЛ СТАНИСЛАВОВИЧ, дата защиты г.

НИКОЛАЕВ КИРИЛЛ СТАНИСЛАВОВИЧ, дата защиты 07.04.2015г. Тема диссертации: «Диагностика и лечение рака молочной железы у мужчин» по специальности 14.01.12 онкология. При проведении тайного голосования диссертационный

Наука среди нас 4 (8) 2020 nauka-sn.ru

1 УДК 61 УСЕНОВА АСЕЛЬ АБДУМОМУНОВНА Кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии, КРСУ, г.бишкек, Кыргызстан МАКИМБЕТОВА ЧИНАРА ЭРМЕКОВНА Кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной физиологии,

Рак молочной железы (РМЖ) среди многочисленных заболеваний у представительниц женского пола представляет очень серьёзную проблему из-за очень высокой заболеваемости и смертности от него [1]. На современном этапе РМЖ нельзя рассматривать как единообразное заболевание [2]. Существуют данные о корреляции ­известных клинических и фенотипических различий на уровне экспрессии генов [3].

Ещё в 1980-х годах «наследственный РМЖ» (НРМЖ) был выделен как особая нозологическая единица. Этиопатогенетический механизм развития НРМЖ опосредован нарушениями в генах репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) различной степени пенетрантности [4]. По полученным ранее данным, большинство случаев клинически НРМЖ ассоциировано с мутациями в генах BRCA1/2 [5, 6].

Кроме того, выделена стандартная панель исследования, включающая тестирование определённых экзонов, мутации в которых наиболее часто встречаются среди европейцев. Разработаны методики полногеномного секвенирования, однако их рутинное применение ограничено высокой стоимостью исследования [7, 8]. Нерешёнными остаются и вопросы применения прогностических маркёров и предикторов у больных клинически НРМЖ в ежедневной практике онколога [9, 10].

В исследование была включена 191 пациентка с верифицированным РМЖ I–IIа стадии и клиническими признаками НРМЖ, которые проходили лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте. Учитывали такие клинические признаки НРМЖ, как первично-множественный процесс (РМЖ и рак яичника — синхронные и метахронные), семейный онкологический анамнез (РМЖ, рак яичника), молодой возраст начала заболевания (до 50 лет), тройной негативный подтип опухоли [11].

В целях выявления мутаций в генах ВRCA1/2 выполняли молекулярно-генетический анализ ДНК из лейкоцитов периферической крови. Для исследования у пациенток забирали периферическую венозную кровь в объёме 5 мл в вакуумные пробирки GreenVac-Tube (Корея) с антикоагулянтом ЭДТА-К2. Лейкоциты выделяли из цельной крови путём гемолиза эритроцитов добавлением 0,84% раствора NH4Cl в сочетании с последовательным центрифугированием и отмывкой 0,9% раствором NaCl [12]. Геномную ДНК экстрагировали с использованием лизирующего SDS-содержащего буфера в присутствии протеиназы-К и последующей фенол-хлороформной экстракции [13].

Концентрацию полученных препаратов ДНК измеряли на флюориметре Qubit 2.0 (Invitrogen, США) с использованием набора Quant-iT™ dsDNA High-Sensitivity AssayKit (Invitrogen, США). Для наработки ампликонов концентрацию образцов ДНК нормализовывали до величины 2 нг/мкл. Детекцию мутаций проводили с использованием набора «BRCA-скрин» (Интерлабсервис, Россия) методом пиросеквенирования на оборудовании PyroMark Q24 (Qiagen, Germany).

Определяемые мутации в генах BRCA1/BRCA2 представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исследуемые мутации

По результатам тестирования первую клиническую группу составили 27 больных, у которых была подтверждена мутация генов BRCA1/2. Во вторую группу были отобраны 33 пациентки, у которых не была подтверждена мутация генов BRCA1/2. Обе группы были сопоставимы по клиническим признакам. Третья группа (контрольная) была сформирована из 30 больных спорадическим РМЖ. Эти группы в дальнейшем изучали в сравнительном аспекте.

Исследования соответствовали установленным этическим стандартам. Для уточнения анамнестических данных осуществляли индивидуальное анкетирование больных. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, которые предназначались для выполнения стандартного морфологического исследования. Парафиновые срезы депарафинировали и регидратировали по отработанной методике. «Демаскировку» антигенов проводили в PT-Link Thermo. Для визуализации ИГХ-реакции использовали систему детекции Reveal Polyvalent HRP-DAB Detection System.

Срезы докрашивали ­гематоксилином Майера, для заключения использовали бальзам Bio-Mount. Оценку полученных результатов окрашивания проводили с применением светового микроскопа Leica (Германия) под увеличением ×10, ×20, ×40. При помощи Nottingham grading system (Elston and Ellis, 1991) определяли ­гистологическую степень злокачественности опухоли, а также рецепторы прогестерона, эстрогенов, андрогенов, нормальный и мутантный типы р53, Е-кадгерин, Bсl-2, Ki67 и Topo2α.

Материалом для проведения ДНК-проточной цитометрии служили образцы опухолей больных, вошедших в исследование. Для ДНК-анализа в ткани опухоли использовали CycleTESTTMPLUS DNA Reagent Kit. При помощи компьютерной программы ModFit LT, которая позволяет анализировать плоидность и распределение клеток опухоли по фазам клеточного цикла и детализировать число клеток в фазах S и G2+М, обрабатывали полученные результаты.

Долю клеток с различным содержанием ДНК на гистограмме вычисляли как процент общего числа исследованных клеток. Опухоль считали диплоидной, если выявлялся один пик, который соответствовал нормальному содержанию ДНК в ядрах клеток. При наличии пиков, отличающихся от диплоидного, опухоль расценивали как анеуплоидную. Для оценки степени анеуплоидии определяли индекс ДНК (ИДНК). Он представляет собой соотношение между значением канала пика G0/G1 ­опухолевого образца и значением канала пика G0/G1 нормального (диплоидного) образца. ИДНК диплоидных клеток соответствовал 1,0, следовательно, ИДНК анеуплоидных клеток был больше или меньше 1,0.

Читать еще:  Сильная асимметрия груди: возможные причины, симптомы, диагностика и особенности лечения

Индекс пролиферации вычисляли как суммарное число клеток опухоли, находящихся в S- и G2+М-фазах клеточного цикла [14].

Определение белков СА 15-3 и sHER-2 neu в сыворотке крови проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Для подготовки образцов, постановки и учёта реакции использовали инструкцию к диагностическому набору для определения sHER-2 neu производства Platinum ELISA BMS 207, eBiocience (Австрия) и Вектор-Бест для СА-15-3. Для встряхивания проб использовали орбитальный шейкер для микропланшетов, скорость 600–800 об./мин (Stat FAX 2000, USA), для промывания лунок — автоматическое устройство Аквамарин (Россия), для учёта — фотометр вертикального сканирования, позволяющий измерять оптическую плотность раствора в лунках при длине волны 450 нм (Униплан, Россия).

Частота герминальных мутаций в исследуемой группе пациенток с клинически НРМЖ составила 27 (13,1%) случаев: BRCA1 2020 insC — 25 случаев, BRCA1 300T >G — 2 случая. Таким образом, частота и спектр выявленных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных РМЖ в Ростовской области соответствует общероссийским показателям (p >0,05). Нужно отметить, что обе группы больных клинически НРМЖ в сравнении со спорадическим характеризовались достаточно высокой частотой самого неблагоприятного подтипа с клинической точки зрения — тройного негативного подтипа опухоли (рис. 1, а). При этом в первой группе он определялся в 3 раза чаще, чем во второй, а люминальные подтипы — наоборот, в 1,5 раза реже. Также не было выявлено и ассоциации с HER2-neu+-статусом опухоли (рис. 1, б).


Рис. 1. Распределение больных: а — основных и контрольной групп по биотипу опухоли; б — люминальным раком молочной железы (РМЖ) основных и контрольной групп в зависимости от HER2-neu-статуса; статистически значимые различия (p

Таблица 2. Частота бесплодия в анамнезе у больных клинических групп

Наследственный рак молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бит-сава Е. М., Белогурова М. Б.

Наследственный рак молочной железы встречается в 5–20 % случаев и в большинстве опосредован мутациями в генах высокой пенетрантности BRCA1 и BRCA2. Гены CHEK2, PTEN, TP53, ATM, RAD51, BLM, PALB2, Nbs обусловливают средний или низкий риск развития рака молочной железы (РМЖ). Исследования в области молекулярной генетики позволяют идентифицировать герминальные мутации, лежащие в основе наследственного рака молочной железы. В обзоре представлены данные о мутациях в генах различной степени пенетрантности РМЖ. В большинстве случаев наследственный РМЖ представлен трижды негативным фенотипом, который является наиболее агрессивным вариантом, характеризующимся отсутствием рецепторов эстрогенов, прогестерона, а также сверхэкспрессией HER-2neu. В обзоре представлены методы диагностики, клинические особенности и лечение наследственного РМЖ. Клинико-морфологические аспекты позволяют идентифицировать новые методы диагностики и лечения наследственного РМЖ. Поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) ингибиторы демонстрируют потенциал для эффективного лечения BRCA-ассоциированного рака молочной железы.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Бит-сава Е. М., Белогурова М. Б.

HEREDITARY BREAST CANCER

Hereditary breast cancer occurs in 5–20 % of cases and it is associated with inherited mutations in particular genes, such as BRCA1 и BRCA2 in most cases. The CHEK2, PTEN, TP53, ATM, RAD51, BLM, PALB2, Nbs genes are associated with low and median risks of developing breast cancer. Molecular genetic studies identify germinal mutations underlying hereditary breast cancer. In most cases hereditary breast cancer refers to triple-negative phenotype, which is the most aggressive type of breast cancer, that does not express the genes for estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). The review presents the diagnostic and treatment methods of hereditary breast cancer. Clinical-morphological aspects allow the new diagnostic and treatment methods of hereditary breast cancer to be identified. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors demonstrate the potential for effective treatment of BRCA-associated breast cancer .

Текст научной работы на тему «Наследственный рак молочной железы»

наследственный рак молочной железы

E.M. Бит-Сава12, М.Б. Белогурова12

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия»1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. ак. И.П. Павлова»2 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2, e-mail: bit-sava@mail.ru1

Наследственный рак молочной железы встречается в 5-20 % случаев и в большинстве опосредован мутациями в генах высокой пенетрантности BRCA1 и BRCA2. Гены CHEK2, PTEN, TP53, ATM, RAD51, BLM, PALB2, Nbs обусловливают средний или низкий риск развития рака молочной железы ^МЖ). Исследования в области молекулярной генетики позволяют идентифицировать герминальные мутации, лежащие в основе наследственного рака молочной железы. В обзоре представлены данные о мутациях в генах различной степени пенетрантности PMЖ. В большинстве случаев наследственный PMЖ представлен трижды негативным фенотипом, который является наиболее агрессивным вариантом, характеризующимся отсутствием рецепторов эстрогенов, прогестерона, а также сверхэкспрессией HER-2neu. В обзоре представлены методы диагностики, клинические особенности и лечение наследственного PMЖ. Клинико-морфологические аспекты позволяют идентифицировать новые методы диагностики и лечения наследственного PMЖ. Поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) ингибиторы демонстрируют потенциал для эффективного лечения BRCA-ассоциированного рака молочной железы.

Ключевые слова: BRCA-ассоциированный, триждынегативный рак молочной железы, ингибиторы PARP

HEREDITARY BREAST CANCER E.M. Bit-Sava12, M.B. Belogurova1-2 St-Petersburg State Pediatric Medical Academy1 St-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University2 2, Litovskaya Srteet, 194100-St-Petersburg, Russia, e-mail: bit-sava@mail.ru1

Hereditary breast cancer occurs in 5-20 % of cases and it is associated with inherited mutations in particular genes, such as BRCA1 n BRCA2 in most cases. The CHEK2, PTEN, TP53, ATM, RAD51, BLM, PALB2, Nbs genes are associated with low and median risks of developing breast cancer. Molecular genetic studies identify germinal mutations underlying hereditary breast cancer. In most cases hereditary breast cancer refers to triple-negative phenotype, which is the most aggressive type of breast cancer, that does not express the genes for estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). The review presents the diagnostic and treatment methods of hereditary breast cancer. Clinical-morphological aspects allow the new diagnostic and treatment methods of hereditary breast cancer to be identified. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors demonstrate the potential for effective treatment of BRCA-associated breast cancer.

Key words: BRCA-associated breast cancer, triple-negative breast cancer, PARP inhibitors.

Молекулярно-генетические различия спорадического, семейного и BRCA-ассоциированного типов предопределяют фенотипические, иммуно-гистохимические и клинические особенности рака молочной железы (РМЖ). Этиопатогенетический механизм развития семейного и наследственного рака молочной железы опосредован нарушениями в генах репарации ДНК различной степени пенетрантности. Частота наследственного РМЖ составляет 5-20 % и определяется мутацией в генах наследственной предрасположенности к РМЖ

[1, 3, 19]. Необходимо различать семейный рак и наследственный, первый вариант встречается в 20-25 % и характеризуется накоплением случаев рака молочной железы и рака яичников (РЯ) в семье, при отсутствии мутаций в генах-супрессорах. BRCA1 и BRCA2 являются наиболее изученными и часто встречающимися высокопенетрантными генами предрасположенности к РМЖ, в то время как мутации генов СНЕК2, АТМ, ВМР1 и PALB2 обусловливают средний риск возникновения РМЖ (табл. 1).

гены предрасположенности к рмж

Гены Увеличение риска Синдромы

Высокопенетрантные В 5-20 раз BRCA1, BRCA2, RAD51, TP53, STK11LKB1, PTEN

Среднепенетрантные В 1,5-5 раз CHEK2, PALB2, BRIP1, ATM

Низкопенетрантные В 0,7-1,5 раза FGFR2, TOX3,MAP3K11, CAMK1D, SNRPB, COX11, LSP1, MERIT40, ESR1, ANKLE1

Ген BRCA1 представлен 22 кодирующими и 2 некодирующими экзонами. Наличие повторяющихся фрагментов в генах BRCA (47 % в BRCA1 и 42 % в BRCA2, преимущественно представленнную за счет Alu-повторов), по всей видимости, определяет их геномную нестабильность [2, 3]. Ген BRCA2 состоит из 26 кодирующих и 1 некодирующего экзона и 26 интронов [49]. Как известно, BRCA-ассоциированный РМЖ чаще всего является триж-дынегативным, что объясняется влиянием BRCA1 на этап созревания, дифференцировки стволовой клетки и ее трансформацию в ERa [3, 6, 17, 53]. При мутации BRCA1 стволовые клетки не дифференцируются в эстрогензависимые клетки, что проявляется в резком снижении уровня последних в культурной среде [14, 40]. Таким образом, еще к одной фунции гена BRCA1 следует причислить регулирование дифференцировки стволовой клетки в эстрогенпозитивную, что подтвердилось in vivo по высокому уровню экспрессии эмбрионального маркера и низкому уровню рецепторов эстрогенов в условиях блокирования BRCA1 матричной РНК [3, 10, 14, 22, 46]. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции репарации повреждений ДНК и размножения клеток. В интактном состоянии гены BRCA выступают в качестве супрессора опухоли и обеспечивают целостность генома. Белковый продукт гена BRCA1 репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстрогензависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового

Читать еще:  Добавочная молочная железа: что это такое, варианты коррекции

синдрома [2, 14]. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп описаны в популяции евреев-ашкенази, а также среди жителей Исландии, Голландии, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канады и в странах Южной и Восточной Европы [7, 8]. Наиболее распространенными мутациями в гене BRCA1 являются 185delAG, 5382^С, С6Ш, в гене BRCA2 — 6174delT, К3326Х, 3036del4 и 6503delTT [4, 7, 8, 14]. Наблюдаются значительные вариации в распределении мутаций в различных этнических группах и географических зонах проживания, в российской — 79 %, в израильской — 47 %, в американской — 20 % [4, 8, 14]. Специфические этнические мутации описаны преимущественно в семьях евреев-ашкенази [8, 13-15, 29, 40, 47]. Встречаемость мутаций BRCA1 среди жителей нашей страны представлена в основном 5 вариациями, 80 % их которых составляет 5382^С [12, 15]. Наиболее распространена мутация в 20-м экзоне гена BRCA1-5382insC, которая составляет 80 % мутаций в гене BRCA1 и 60 % от общего объема мутаций в генах BRCA1/2 [4, 6]. Однако около 20-60 % случаев семейного РМЖ и РЯ невозможно объяснить вышеперечисленными генными полиморфизмами, в связи с чем активно изучаются возможные вариации мутаций в других генах, контролирующих клеточный цикл [9, 18, 46]. На сегодняшний день известны лишь некоторые гены, ответственные за стабильность генома, экспрессия которых меняется в зависимости от нормального функционирования супрессоров BRCA1/2. Одним из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1 является специфический регулятор транскрипции — ген-супрессор р53, который контролирует транскрипционную активность, а также опосредованно является активатором синтеза р21 и МДМ2. Однозначно, что значительная часть BRCA1/2-негативных РМЖ в семьях с высоким риском генетически детерминированных опухолей, вероятно, имеют мутации в высокопенетрантных

генах, которые еще не идентифицированы. Совместное действие средне- и низкопенетрантных генов, вероятно, ответственно за большинство случаев РМЖ [17, 36]. Это справедливо для 50 % наследственного и 20 % всех случаев спорадического РМЖ. Третий высокопенетрантный к РМЖ и РЯ ген RAD 51 выделен в 2010 г. Мутация в идентифицированном гене RAD51C встречается в 1,5-4 % от всех семей, предрасположенных к РМЖ и РЯ с высокой или умеренной пенентрантностью. Герминальные мутации в RAD51C, участвующем наряду с BRCA1/2 в репарации двунитевых разрывов ДНК, определяют предрасположенность к РМЖ и РЯ. Предварительные исследования, выполненные в Испании, подтверждают, что RAD51C является одним из генов предрасположенности к РМЖ. Риск развития РМЖ на протяжении жизни у женщин с мутацией в гене RAD51C варьирует от 60 до 80 %, РЯ от 20 до 40 %. Такой вариант генетически детерминирванного РМЖ, так же как и BRCA-ассоциированный рак, встречаются в более раннем возрасте [37]. К генам репарации ДНК со средней пенетрантностью относятся ATM, CHEK2, BRIP1 и PALB2 [20, 30]. Мутации в гене CHEK2 увеличивают риск развития РМЖ в 2-3 раза и в 4-5 раз при наличии семейного онкологического анамнеза [13, 26]. Это подтверждает гипотезу, что пенетрантность CHEK2 мутаций в семьях высокого риска модифицируется другими генетическими нарушениями и/или факторами внешней среды. Изменения в гене CHEK2 встречаются в 4 % случаев наследственного РМЖ, половина из них вызвана определенной founder мутацией [31, 32].

Встречаемость в Германии и Англии мутации в гене PALB2 составляет около 1 % [42]. На основе наследственной многофакториальной теории, базирующейся на взаимодействии между несколькими генами низкой, средней пенетрантности и внешних факторов окружающей среды, был проведен корреляционный анализ с целью обнаружения новых локализаций мутаций внутри генома [19, 25]. Некоторые варианты мутаций с низким риском предрасположенности к развитию РМЖ располагаются в пределах интронов генов FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1 (2q35, 6q22.33, 8q24) [19]. Риски, связанные с этими вариантами, являются очень низкими, относительный риск составляет от 1,1 до 1,3, однако частота их встречаемости в гетерозиготоном состоянии достаточно высокая.

Низкопенетрантные гены (FGFR2, TOX3 и LSP1) также имеют большее влияние в семьях с высоким риском РМЖ и РЯ, чем при отсутствии заболевания у кровных родственников. Это еще раз свидетельствует о многофакториальности наследственного заболевания и зависит от большого количество других факторов риска в семьях высокого риска РМЖ [36, 42].

Особое внимание в последнее время уделено гену RAP80, участвующему в репарации ДНК в партнерстве с BRCA1. Предполагается, что основная функция RAP80 заключается в поиске поврежденного участка ДНК. В ходе исследований выявлено, что мутантные белки гена BRCA1 не комплементарны с RAP80, который, в свою очередь, «не позволяет распознать» гену BRCA1 повреждение в ДНК. Активно проводятся исследования, направленные на поиск путей применения комлементарых белков, подобных RAP80, к мутантным BRCA, что, возможно, будет способствовать «ослаблению» опухолевых клеток и повышению их чвуствительности к воздействию химиотерапии

Классическими критериями для проведения молекулярного-генетического анализа на наличие мутации в генах предрасположености к РМЖ являются: 1) три и более случаев РМЖ или РЯ в семейном анамнезе (один из которых в возрасте

Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Быкова, Анастасия Владимировна

  • Специальность ВАК РФ 14.01.12
  • Количество страниц 113
  • Скачать автореферат
  • Читать автореферат

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Быкова, Анастасия Владимировна

Список основных сокращений.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Характеристика больных.

2.2 Иммуногистохимический метод исследования материала.

2.3 Молекулярно-генетическая характеристика материала.

2.4 Методы статистической обработки материала.

Результаты и их обсуждение

Глава 3. Исследование клинико-морфологических особенностей рака молочных желез у мужчин.

Глава 4. Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин с мутациями генов.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.01.12 шифр ВАК

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ И СПОРАДИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2013 год, кандидат медицинских наук Сытенкова, Кристина Вячеславовна

Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. 2009 год, доктор медицинских наук Любченко, Людмила Николаевна

Определение факторов прогноза течения рака молочной железы на основании молекулярно-генетических исследований 2007 год, кандидат медицинских наук Зиннатуллина, Гузель Фардинатовна

Молекулярно-генетическое изучение рака молочной железы 2012 год, кандидат биологических наук Фарахтдинова, Альбина Рауфовна

Клинико-морфологические особенности наследственного рака молочной железы 2008 год, кандидат медицинских наук Иванова, Ольга Станиславовна

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические особенности рака молочных желез у мужчин.»

Актуальность темы исследования.

Рак молочной железы (РМЖ) во всем мире лидирует среди онкологической патологии наружных локализаций и занимает III место среди всех злокачественных новообразований, уступая лишь раку легких и раку желудка. В 2009 г. в России зарегистрированы 54 315 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2004 г. прирост составил 10,3%[1].

Рак молочной железы у мужчин — редкое заболевание: на его долю приходится около 1% всех диагностируемых в мире случаев рака молочной железы. В 2008 году в России на 52 469 новых случая рака молочной железы выявлено примерно 500 заболеваний у мужчин [1]. Согласно данным реестра Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER), за период с 1973 по 2005г. зарегистрировано 5494 случая рака молочной железы у мужчин и 835 000- у женщин [73].

По сравнению с РМЖ у женщин, РМЖ у мужчин чаще имеет клинические признаки, характерные для поздних стадий заболевания. Приблизительно в 20% наблюдений диагноз рака молочной железы у мужчин при первичном обращении не устанавливается, а в 46,8% при первичном обращении имеется значительное местное распространение процесса [16].

Около 15-30 % мужчин имеет отягощенный семейный анамнез в отношении рака молочной железы или яичников. У мужчин-носителей мутации в гене BRCA2, риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 6%, что в 150-200 раз выше, чем в общей популяции. [35, 40-41, 60, 97,100, 106]. Тогда как у женщин с патологическим BRСА1-генотипом риск развития РМЖ на протяжении жизни составляет 50-80%, риск развития рака контрлатеральной молочной железы — 40-60%. В клинико-генетических исследованиях, проведенных в семьях с накоплением рака молочной железы, структурные перестройки в гене BRCA2 были найдены у мужчин в 76 % случаев, мутации гена BRCA1 в этих семьях были найдены в 16 % случаев [17].

По данным различных зарубежных литературных источников [83] частота мутаций генов BRCA1 и BRCA2 также значительно различается. В исследовании, проведенном в Северной Калифорнии, Friedman et al идентифицировали только 2 мутации гена BRCA2 при молекулярно-генетическом исследовании 54 случаев рака молочной железы у мужчин. Thorlacius et al обнаружили мутации гена BRCA2 в 40% случаев рака молочной железы у мужчин, диагностированных в Исландии в течение 40 последних лет [76]. Мутации гена BRCA1 в этих исследованиях не обнаружено. Частотные оценки носительства BRCA1-мутаций не превышали 11%, тогда как высокие показатели наследственно-обусловленного рака молочных желез у мужчин были характерны для закрытых популяций с «эффектом родоначальника» [17]. Схожие частотные оценки были получены в исследовании, проведенном Frank et al.: мутации в гене BRCA1 обнаружены в 11% случаев, BRCA2- в 18% [54]. Brose et al. рассчитали, что кумулятивный зависимый риск развития РМЖ у мужчин-носителей BRCA- мутаций составляет 5,8% по сравнению с 0,1% в общей популяции [35]. В работах Basham et al. и Ottini L. et al. показано, что частота BRCA1 мутаций колеблется от 0 до 16%, BRCA2 — от 8 до 14% [77, 80].

Читать еще:  Туберкулез молочных желез

Таким образом, пациенты мужского пола, чьи матери, сестры или дочери получили положительные результаты теста в отношении генетической предрасположенности к развитию рака, также находятся в группе риска развития злокачественных новообразований.

Различия в молекулярном патогенезе между ÄKC4-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение.

В настоящее время ведется активный поиск факторов, которые позволяли бы прогнозировать течение рака молочной железы у мужчин. Одними из наиболее важных прогностических факторов при РМЖ у мужчин является наличие экспрессии онкопротеина с-егЬВ-2 и показателя пролиферативной активности Ki-67. Сведения относительно экспрессии Her2/neu клетками РМЖ у мужчин весьма противоречивы. По сведениям Европейского института онкологии (European Institute of Oncology, IEO), частота экспрессии гена Her2/neu составляет 15 % [43]. Маркер пролиферативной активности Ki-67 играет важную роль при раке молочной железы у женщин, однако его значимость в прогнозе рака у мужчин до конца не выяснена и требует дальнейшего изучения.

Несмотря на схожие черты с раком молочной железы у женщин, в изучении данного заболевания у мужчин остается еще много открытых вопросов. Трудно прийти к заключению относительно влияния факторов экспрессии протоонкогена c-erbB-2 (Her2/neu) и показателя пролиферативной активности Ki-67 в виду их недостаточной изученности относительно РМЖ у мужчин. Остается открытым вопрос и о распространенности молекулярно-биологических подтипов данной патологии. Все это дает возможность для дальнейшего изучения этого научного направления.

Наиболее актуальным представляется наличие клинической составляющей в совокупности с генетическими особенностями заболевания у мужчин. В отечественной литературе этот вопрос изложен не достаточно подробно, а исследований, посвященных генетической предрасположенности в России не проводилось. Работы, связанные с клинико-генотипическими корреляциями BRCA-ассоциированного РМЖ у мужчин единичны. В зарубежной литературе данные о генетической предрасположенности значительно разнятся. В связи с этим чрезвычайно интересно определить генетическую предрасположенность у мужчин больных раком молочных желез, а также оценить взаимосвязь клинических и генетических аспектов данного заболевания.

Цель исследования: улучшение диагностики и результатов лечения РМЖ у мужчин на основе изучения взаимосвязи клинико-морфологических факторов прогноза с мутациями в генах BRCA1, BRCA 2, ТР53.

1. Изучить прогностическую значимость клинических факторов (возраст, стадия болезни), наличие семейного анамнеза, морфологических и биологических факторов (рецепторный статус, экспрессия Her-2/neu и Ki-67) у мужчин, больных раком молочной железы.

2. Определить частоту терминальных мутаций генов BRCA 1 и BRCA2, ТР53 у мужчин, страдающих раком молочной железы.

3. Проанализировать взаимосвязь мутаций в генах BRCA 1 и BRCA2, TP53 и семейного анамнеза при раке молочных желез у мужчин.

4. Выявить взаимосвязь между наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, ТР53 и клиническими, морфологическими особенностями рака молочных желез у мужчин.

5. Изучить продолжительность и качество жизни больных в зависимости от клинико-генетических факторов и проведенного лечения.

Научная новизна: впервые на материале РМЖ у мужчин, накопленном в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 1985 по 2009г., определена частота терминальных мутаций в генах BRCA1 (мутация 185delAG), BRCA2 (мутация 6174delT), ТР53 (Int3dupl6), СНЕК2 (llOOdelC), с использованием комбинации молекулярно-генетических методов и последующего секвенирования фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных.

Подтверждено, что онкологически отягощенный семейный анамнез в 33,3% обусловлен наследованием терминальных мутаций в генах ВЯСА1 , ВЯСА2, ТР53, СНЕК2.

У мужчин, больных РМЖ проведена оценка клинико-морфологической картины, статуса рецепторов стероидных гормонов, экспрессии Нег2/пеи, уровня Кл-67.

При анализе взаимосвязи между изменениями на генетическом уровне с клиническим течением и основными морфологическими характеристиками заболевания показано, что основным прогностическим фактором РМЖ у мужчин является степень злокачественности опухоли.

Практическая значимость работы: Результаты проведенной работы могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов -онкологов при обследовании мужчин с подозрением на злокачественное образование в молочной железе.

Молекулярно — генетическое исследование генов ВКСА1, ВЯСА2, СНЕК2, МЬН1, ТР53 позволяет прогнозировать течение данного заболевания.

Результаты проведенного исследования планируется использовать в практической деятельности клинических учреждений онкологического профиля, при медико-генетическом консультировании, а так же для разработки методических рекомендаций.

Специальность ВАК РФ 14.01.12, авторефераты и диссертации по теме Онкология

В последние годы основные успехи в онкологии и, в частности, при раке молочной железы (РМЖ) связаны с индивидуализацией подходов к лечению на основании выявления различных прогностических и предиктивных факторов. К таким факторам в первую очередь относятся рецепторы стероидных гормонов и Нег-2/пеи. Однако, даже несмотря на назначение препаратов…

И. Определить роль маммографии, комплексного УЗИ и МРТ в диагностике рака молочной железы женщин с наследственной предрасположенностью разных возрастных групп…

Хирургическое лечение НМРЛ в самостоятельном варианте или в сочетании с лучевой и химиотерапией позволяет добиться удовлетворительных результатов лечения только у больных I-II стадий. В то же время у больных 1IIA(N2) стадии общая 5 — летняя выживаемость не превышает 24-31% (Ганцев Ш.Х., 2006; Harvey I. Р., 2010…

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации…

К другим часто встречающимся злокачественным опухолям ЖКТ относится рак толстой кишки, заболеваемость которым неуклонно растет в последние десятилетия. Рак ободочной и прямой кишки в последнее время принято объединять в понятие КРР. В структуре онкологической патологии распространенность данного заболевания составляет 11,4% [Каприн А.Д., 2015…

Ахматова Нелли Кимовна, доктор медицинских наух, заведующая лабораторией механизмов регуляции иммунитета Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова…

Выполнение реконструктивных операций сопряжено с трудностями, обусловленными нарушением трофики тканей после ранее проведенного лучевого и/или химиотерапевтического лечения, особенно при использовании местно-перемещенных лоскутов шеи (Chan R. С. L., 2014…

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский Научный центр Рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации…

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации…

Циркулирующие в кровотоке внеклеточные нуклеиновые кислоты стали в последние годы — объектом пристального внимания клиницистов и экспериментаторов в качестве перспективных опухолевых маркеров. В крови онкологических больных вначале были обнаружены происходящие из опухолевых клеток фрагменты ДНК с характерными аберрациями (мутантный онкоген K-A4S…

Рак желудка (РЖ) остается одной из самых распространенных злокачественных опухолей в мире, занимая второе место в структуре онкологической смертности и уступает по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгких…

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 — 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное…

Более 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980) впервые в мире обосновал представление о различных патогенетических вариантах РМЖ. Молекулярные подтипы рака молочной железы у женщин были первоначально идентифицированы с помощью анализа экспрессии генов с использованием ДНК-микрочипов. На основе кластерного анализа генной экспрессии в 2000 году Pérou и…

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации…

Ежегодно по данным ВОЗ в мире регистрируется почти полтора миллиона случаев заболеваемости колоректальным раком. За последние 10 лет по уровню заболеваемости колоректальный рак поднялся с 6-го места на 4-е, а для мужчин и женщин в отдельности занял 2 и 3 позиции, соответственно. [WHO, International Agencyfor Research on Cancer, 2014]. Самые…

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации…

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр (ГНЦ) институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации (ФМБА РФ…

Стандартным подходом к первичному лечению рака яичников уже два десятилетия продолжает оставаться хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и таксанов. Анализ клинических исследований зачастую демонстрирует противоречивые данные, которые связаны с разнородностью популяций пациенток по своим клини-ко-морфологическим…

Одной из вероятных причин появления злокачественного выпота в плевральной полости является мезотелиома. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты заболеваемости злокачественной мезотелиомой плевры (ЗМП). В связи с отсутствием эффективных методов лечения данная нозология зачастую имеет неблагоприятный прогноз. Средняя…

Федеральное Государственное бюджетное учреждение Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена — филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства Здравоохранения Российской Федерации…

Ссылка на основную публикацию
Статьи c упоминанием слов:
Adblock
detector